B. Bouvier, Substituted oligosaccharides as protein mimics: deep learning free energy landscapes, Journal of Chemical Information and Modeling, 2023

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  • Résumé : Les complexes protéine-protéine alimentent la majorité des processus cellulaires. Perturber la formation de ces complexes à l’aide d’imitations bien conçues est un défi de recherche difficile mais activement poursuivi. En raison du manque de résultats sur les préférences de conformation des oligosaccharides par rapport aux polypeptides, ces derniers ont été bien moins explorés que les premiers en tant qu’imitations de protéines, malgré des caractéristiques ADMET intéressantes. Dans ce travail, nous dévoilons les paysages de conformation d’une série de 956 oligomères de glucopyranose substitués de longueurs allant de 3 à 12, conçus comme des imitations d’interfaces protéiques, à l’aide de simulations de dynamique moléculaire à l’échelle de la microseconde. Des réseaux de convolution profonds sont entraînés sur ces ensembles conformationnels étendus pour prédire la stabilité de structures d’oligosaccharides plus longs à partir de leurs motifs trimères constitutifs. Ensuite, des réseaux antagonistes génératifs sont mis en place pour suggérer des conceptions plausibles de conformation pour des imitations d’oligosaccharides de longueurs arbitraires et de séquences substituantes, pouvant être ensuite utilisées comme entrée pour des simulations de docking. L’analyse des performances des réseaux neuronaux permet également de mieux comprendre les effets collectifs complexes qui dominent la dynamique conformationnelle des oligosaccharides.