Z. Wang, D. Landy, C. Sizun, C. Cézard, A. Solgadi, C. Przybylski, L. de Chaisemartin, L. Herfindal, G. Barratt, F.-X. Legrand, ‘Cyclodextrin complexation studies as the first step for repurposing of chlorpromazine‘, International Journal of Pharmaceutics 584, 119391, 2020.

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  • Résumé : Le médicament antipsychotique chlorpromazine (CPZ) présente un potentiel pour le traitement de la leucémie myéloïde aiguë, à condition que les effets secondaires du système nerveux central résultant de son passage à travers la barrière hémato-encéphalique puissent être évités. Un système robuste de délivrance de médicaments pour la chlorpromazine réaffectée serait un médicament-dans-cyclodextrine-dans-liposome qui redirigerait le médicament loin du cerveau tout en évitant une libération prématurée dans la circulation sanguine. En tant que première étape, la complexation de la CPZ avec la cyclodextrine (CD) a été étudiée. La stœchiométrie, la constante de liaison, l’enthalpie et l’entropie de la formation du complexe entre la CPZ et un ensemble de CDs ont été étudiées par calorimétrie de titration isotherme (ITC). Toutes les CDs testées ont pu inclure la CPZ, sous forme de complexes 1:1, 1:2 ou d’un mélange de complexes 1:1 et 1:2. En particulier, une γ-CD substituée, la sugammadex (le sel d’octasodium d’octakis(6-désoxy-6-S-(2-carboxyéthyl)-6-thio)cyclomaltooctaose), a formé exclusivement des complexes 1:2 avec une constante d’association extrêmement élevée de 6,37 × 10^9 M−2. Les complexes ont été caractérisés davantage par des changements de capacité thermique, une spectroscopie de résonance magnétique nucléaire (RMN) en une et deux dimensions (ROESY) et des simulations de dynamique moléculaire. Enfin, la protection de la CPZ contre la photodégradation par les CDs a été évaluée. Celle-ci a été accélérée plutôt que réduite par la complexation avec la CD. Dans l’ensemble, ces résultats fournissent une base moléculaire pour l’utilisation de la CD dans des formulations à libération retardée pour la CPZ.